网投平台 - 网投平台

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

小小绣针 绘就彝乡致富增收的“锦绣图”******

　　本报记者王长山、林碧锋、王安浩维

　　蓝天白云下，喂着鸡、带着娃、绣着花、养着家，用手中的一针一线，绣你心中的诗和远方……在云南楚雄彝族自治州，彝家女子世代传承着指尖上的艺术——彝绣，把精美的马缨花、山茶花、羊角纹等元素绣在服饰上，让美丽在生活中绽放。近年来，当地做足“指尖文章”，多措并举推动彝绣“绣品变产品、秀场变市场、绣片变名片”三大转变，成为群众增收、推动乡村振兴的一个重要渠道。5.7万名绣娘、530多户彝绣经营户、2亿多元产值……广大群众用一针一线绣出幸福图景。

　　亮艺术

　　鲜花绽放，歌声嘹亮。永仁县莲池乡查利么村村民李如秀和姑娘们身着彝族传统服饰，载歌载舞迎接远道而来的客人。这个660多人的彝族小村庄户户搞刺绣，衣服上的美丽图案源自指尖……60多岁的李如秀提起彝绣就打开话匣子。

　　彝族刺绣历史悠久，凝聚了彝族的历史文化，主要以黑、青等色为底，配以黄、红、绿等色，具有技法粗狂、色彩浓烈的特点，是彝族民间艺术中的一颗璀璨明珠。当地人说，彝族姑娘“会拿针就会绣花”，刺绣是她们相伴一生的技艺。

　　在永仁县中和镇直苴村，每年农历正月十五，村民们换上新衣，来到中心广场，参加盛大的“赛装”。这一习俗传承1300多年，被誉为古老的“乡村T台秀”。“日月星辰、花鸟虫鱼等常会出现在刺绣作品中，并穿在身上。”李如秀说，我们都会彝绣，每人都拥有好几套美丽的衣服。

　　小时候，父母背着她去赛装，母亲刺绣时在一旁看，8岁学会刺绣，12岁绣衣服穿……和其他村民一样，彝绣已成为李如秀生活不可分割的部分，熟练掌握8种绣法的她参加过50多次赛装节。

　　2004年，李如秀当选永仁县刺绣协会会长，忙着传承保护、宣传推介、培养挖掘人才。2020年以来，许多村民跟着李如秀学刺绣，她的女儿余坤瑶大学毕业后，在县城开了彝绣工作室，其作品融入现代时尚元素，深受年轻人青睐。

　　为推动赛装节发展，帮助村民发展产业，当地政府采取培养绣娘、举办走秀活动、在京沪等大城市推广彝族服饰等措施，全县1.2万余人参与刺绣。2017年，永仁县城彝绣一条街对外开放，展销彝族刺绣，进行赛装节表演。

　　如今，彝乡儿女的作品从偏远山沟走上了国际舞台。带有彝绣元素的服装曾精彩亮相纽约时装周秀场。李如秀2022年从县文化馆退休，但她觉得传承彝绣工作不能停。

　　“李如秀是彝绣产业中的代表人物，全州有绣娘5.7万人，许多绣娘靠彝绣增收。”楚雄州委常委、州委宣传部部长李汶娟说，全州有国家级彝绣传承人1人，省级彝绣传承人5人，州级彝绣传承人31人，获得彝绣专业技术职称434人，其中高级技师105人。

　　未来，楚雄州计划在楚雄师范学院等学校设立彝绣专业，培养复合型彝绣人才。李汶娟说，推进刺绣技术职称评定，成立彝绣专家工作站，打造彝绣专家智库，力争到2025年培养引进5个以上国家级工艺大师，让指尖上的艺术发扬光大。

　　推创新

　　手艺传递美好；制作“摸得到温度”的民艺创意产品；跨界、创新……这是大姚县彝绣人樊志勇秉持的理念：传统技艺要传承，更要适应时代而创新发展。

　　樊志勇自小在“人人都会刺绣”的环境中耳濡目染，她喜欢绘画和手工，大学学习产品设计，2007年毕业后回到家乡成立云南纳喜文化创意开发有限公司，注册品牌“纳苏”，以“公司+基地（协会）+绣女（会员）”模式直接带动126名绣娘、辐射带动300多名绣娘参与彝绣。2019年，樊志勇和大家携手完成长70米、高1.5米的“神州锦绣”彝绣长卷。

　　这些年来，樊志勇致力于传统工艺在现代生活中的传习创新运用。许多国际知名企业都找樊志勇制作融入彝绣元素的商务礼品，“时尚”“跨界”成为她作品的新标签：绣有彝族纹样的笔记本，文化味十足；普通的T恤绣上网络流行语，包装盒是纸质档案盒，深受年轻人喜欢……截至2021年底，公司完成彝绣纹样的收集整理560例，深度开发50例。

　　几年前，她发起“幸福指尖计划”：组织设计师，在既往数据的指导下，根据不同地域的文化特色做产品研发，从线上线下平台预售，再用订单培训绣娘，帮助她们获得收益，并且免费复训。

　　公司组织刺绣、电商、营销培训累计覆盖近万人，从业者月收入从培训前的八九百元升至3000元左右。最近，公司参加一项创业大赛获得全省第一名。樊志勇说，希望以此让非遗传承，帮助绣娘手艺变现，助力乡村振兴，推动彝绣文化复兴。

　　据介绍，彝绣产业文化支撑力不断增强。楚雄彝族服饰列为国家级非物质文化遗产，彝族刺绣列为省级非物质文化遗产，直苴彝族女式服装获得国家专利，全州完成1056个绣娘数据库建设。李汶娟说，加强绣娘培训和订单争取，把千家万户的小生产与千变万化的大市场连接起来，为增加农村绣娘收入、优化乡村产业结构、推动乡村振兴作出贡献。

　　“蓝天白云下，喂着鸡、带着娃、绣着花、养着家……手艺传递美好。”樊志勇始终坚持这样的理念。

　　增收入

　　“这套彝族盛装服饰，绣满马缨花，很漂亮。”回忆起多年前自己被打动的情景，张丽琼眼里依然放着光。2004年，州博物馆讲解员张丽琼被庆典上的彝绣服装震撼。此后，受从事彝族文化研究工作的丈夫影响，慢慢熟悉彝绣，在楚雄成立彝彩服饰工作室，开始彝绣之旅。

　　张丽琼工作室“技艺高超”，州内各县市客户都来订服装，年产值40多万元。她也通过拜师学艺，提升自身刺绣技艺，学会多类裁剪工艺。2014年，她辞职开彝绣公司。目前，彝绣产品达8个系列150多种。

　　现在，她把更多时间用于非物质文化遗产彝绣产品传承和开发，抢救保护彝族服饰与收藏彝绣经典、研发彝族文化主题文创产品等工作。作品《彝家欢歌》展现了身着彝族服饰的群众踏歌起舞，反映欣欣向荣、五谷丰登、六畜兴旺的景象；清朝土司彝族百褶裙十分精致，绣法是把一根丝线分成32份，比头发丝还细……在彝彩服饰工作室里，她收藏的刺绣精品丰富多彩，观者连声赞叹。

　　永仁县莲池乡村民李济雁5岁开始学刺绣，2020年成立永仁巧娘刺绣有限公司，有50多名绣娘，采用订单式生产，2022年产值80多万元，每位绣娘年收入超2万元；李晓丽经营着永仁华锦彝绣有限公司，她说，订单来自上海等地，产值150多万元……现在，越来越多群众投身彝绣产业。

　　楚雄州彝族刺绣产业规模不断扩大，产业集聚度不断提高。全州有彝绣协会（合作社）56个，彝绣经营户538户，其中年产值超500万元的企业12户。“已投入省州文化产业专项资金3000余万元，产业产值从2012年的0.2亿元增至2021年的2亿多元。”李汶娟说，多措并举推动彝绣绣品变产品，秀场变市场，绣片变名片，从“指尖艺术”转化为“指尖经济”。

　　闯市场

　　紧盯架子上的绣布，双手灵巧地走针……在南华县七彩彝绣文化有限公司生产车间里，村民李国秀正专注刺绣。“小时候就会，平针、打籽针、乱针等针法都很熟练，来公司后，又学了很多。”已是车间主任的她带着70多名绣娘，赶制将销到沿海地区的绣品。

　　“刺绣改变了我的生活。”李国秀说，每个月靠它收入6000多元，还能照顾家，绣品被很远地方的人喜爱，很自豪。

　　被彝绣改变的还有公司董事长丁兰英：来自红土坡镇，受母亲影响学会彝绣，后在村子里开刺绣店，经营欠佳；便决定出村学习服装设计和加工，2006年她返乡重操旧业，2014年创办刺绣加工厂，2021年3月成立公司，旗下1个加工厂、8个扶贫车间，2000多名绣娘在家门口就业。

　　更大的变化是产品远销福建等地，订单规模不断变大。如今，丁兰英已是云南省非物质文化遗产传承人，掌握70多种彝绣针法。2020年，公司实现多元化产品开发，研发手提包、笔记本、披肩等300多个种类的1000多个产品，销往国内外，年生产性收入1500多万元。

　　十多年前，东南大学与南华县确立定点帮扶结对关系。南华县民族刺绣产业与民族文化传承发展工作专班组长曲栩说，学校自2017年开始帮扶南华彝绣产业，从产品设计、品牌营销、绣娘培训等方面倾力，挖掘产业潜力。

　　东南大学联系引入公益基金12万元专项助力彝绣文化传承；累计投入彝绣技能培训资金82.5万元，累计培训绣娘千余人次；选派学校艺术学院师生为南华设计200多个彝绣产品，帮助建设南华彝绣文化网站、产品售卖网店，提升品牌形象。学校还投入250万元，援建南华彝绣馆，实施南华彝绣特色乡村营造项目。“东南大学师生帮设计的28种新产品，特别受欢迎。”丁兰英说，产品的色彩、图案都很时尚。现在，她的女儿陈海燕也成为县级彝绣非遗传承人，负责公司产品创新，设计的产品时尚、简洁。

　　小小绣花针挑起大产业。楚雄州打造从生产端到市场端的彝绣特色文化产业链，专门组团到福建开展彝绣招商合作，“山海”牵手，助力彝绣企业“走出去”。打造产业孵化的“彝绣园”、公共品牌标识“彝绣识”和产业“彝绣标”，以及楚雄绣娘和纹样两个“彝绣库”；推出优惠贷款“彝绣贷”和旨在降低物流成本的“彝绣邮”，以及保证消费者买到纯手工制作的彝绣精品的“彝绣保”……李汶娟说，塑品牌，拓影响，做大沿海地区订单，拓展海外市场，靠双手绣出乡村振兴美丽图景。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）